Hp感染及其相关疾病防控100问：根除幽门螺杆菌预防胃癌7-12问

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由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科刘文忠教授担任主编，由南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授担任顾问的《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》（简称：100问）已于近日完稿。“消化界”独家首发《100问》，《100问》涵盖了幽门螺杆菌感染及相关疾病的详尽的防治知识，可以作为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》完整解读和内容更新，敬请关注！

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本期主题：

五、根除幽门螺杆菌预防胃癌

7. 为什么在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除可取得更好效果？

8. 为什么说幽门螺杆菌感染是预防胃癌最重要、可控的危险因素？

9. 预防胃癌根除幽门螺杆菌需要区分低毒和高毒菌株感染吗？

10. 根除多少例幽门螺杆菌可预防1例胃癌？

11. 胃癌一级预防和二级预防相结合可在多大程度上预防胃癌？

12. 根除幽门螺杆菌预防1例胃癌的成本大概是多少？

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为什么在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除可取得更好效果？

基于Correa提出的肠型胃癌发生模式，胃癌的发生历经正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-胃癌演变过程。有充分的证据显示，幽门螺杆菌感染在这一演变过程中起重要的病因作用。根除幽门螺杆菌可使浅表性胃炎胃黏膜炎症恢复正常；多数研究显示，部分患者胃黏膜萎缩可以逆转，但肠化生似乎难以逆转，在胃黏膜萎缩/肠化生严重阶段中可能存在一个不可逆转点（a point of no return）。

基于上述演变规律，浅表性胃炎阶段根除幽门螺杆菌似乎可消除肠型胃癌发生风险；但胃黏膜萎缩/肠化生后根除幽门螺杆菌，逆转这些病变的可能性逐步变小，甚至不可逆转。因此在胃黏膜萎缩/肠化生阶段即使根除幽门螺杆菌，胃癌发生风险依然存在。在浅表性胃炎阶段根除幽门螺杆菌可预防胃黏膜萎缩/肠化生发生，在胃黏膜萎缩/肠化生阶段根除则可防止这些病变发展（图6-10）。

此外，胃黏膜发生萎缩/肠化生时，胃内微环境发生改变：胃酸分泌减少，胃内pH上升，非幽门螺杆菌细菌过度生长。这些细菌可通过产生致癌性亚硝基化合物和其他机制，参与胃癌的发生过程（图6-11）。

图6-10

图6-11

主要参考文献：

1. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process--First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992;52:6735-40.

2. Shiotani A, Cen P, Graham DY. Eradication of gastric cancer is now both possible and practical. Semin Cancer Biol. 2013;23(6 Pt B):492-501.

3. Rugge M, Genta RM, Di Mario F, et al. Gastric Cancer as Preventable Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:1833-1843.

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为什么说幽门螺杆菌感染是预防胃癌最重要、可控的危险因素？

目前认为，肠型胃癌的发生是幽门螺杆菌感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。目前遗传因素还不能控制，幽门螺杆菌感染和环境因素可以控制，那么胃癌发生中幽门螺杆菌感染和环境因素哪一个更重要呢？

幽门螺杆菌感染与胃癌发生关系问题，Maastricht V国际共识强调3点：（1）幽门螺杆菌感染是胃癌的主要病因；（2）根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险；（3）环境因素作用次于（subordinate）幽门螺杆菌感染。

Maastricht V国际共识提出点（3）的主要依据是：①幽门螺杆菌感染是肠型胃癌发生的先决条件（即无感染者几乎不会发生肠型胃癌），而环境因素不是先决条件；②预防胃癌干预研究显示，根除幽门螺杆菌预防胃癌的效果比模拟改善环境因素（补充维生素、大蒜油）有效。

第5次全国幽门螺杆菌感染处理共识中，我们将Maastricht V国际共识关于幽门螺杆菌感染与胃癌关系强调的3点整合成“幽门螺杆菌感染是预防胃癌最重要、可控的危险因素”（图6-12）。

图6-12

主要参考文献：

1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30.

2. Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality. J Natl Cancer Inst. 2012;104:488-92.

3.刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华消化杂志 2017; 37: 364-378.

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预防胃癌根除幽门螺杆菌需要区分低毒和高毒菌株感染吗？

幽门螺杆菌主要毒力基因有细胞毒相关基因（cag A）和空泡毒素基因A （vac A）等，前者编码毒素蛋白Cag A，后者编码空泡毒素Vac A。部分幽门螺杆菌菌株缺失cag A基因，因此有cag A阳性和阴性菌株之分。vac A基因存在于所有菌株，但由于存在基因多态性，空泡毒素表达强弱不一。cag A阳性和空泡毒素表达强的所谓高毒菌株感染后发生消化性溃疡、胃癌等严重疾病的风险比低毒菌株感染高。

需要强调的是，幽门螺杆菌不存在无毒菌株，因为感染者均会发生慢性活动性胃炎，感染后均存在发生消化性溃疡、胃癌的风险，只是风险稍低而已。

研究幽门螺杆菌菌株毒力的目的是探讨其致病机制，而不应该用于预防胃癌中是否应优先考虑根除高毒菌株感染。因为现实的问题是: (1) 东亚国家人群中感染的幽门螺杆菌菌株几乎均是高毒菌株，从而使区分高、低毒菌株缺乏临床意义；（2）西方国家人群（高毒菌株感染占约70%）中研究发现，高毒菌株感染者发生胃癌风险比低毒菌株感染高1~2倍，即低毒菌株感染者也可发生胃癌。（3）人体一些细胞因子（IL-1、IL-1RN、IL-10和 TNF-α）基因多态性与幽门螺杆菌感染后胃癌易感性密切相关，这些基因多态性可使个体之间胃癌风险差异达1~26倍，远比幽门螺杆菌菌株毒力差异所致的个体胃癌发生风险1~2倍差异大。也就是说，易感性高的个体即使感染低毒菌株也可发生胃癌；反之，易感性低的个体即使感染高毒菌株也不一定发生胃癌（图6-13）。

Graham DY教授有一句关于幽门螺杆菌致病性的名言：“好的幽门螺杆菌是死的幽门螺杆菌”，意即所有活的幽门螺杆菌均有害。《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》提出，“治疗所有幽门螺杆菌阳性者，除非有抗衡因素”。因此，临床上以幽门螺杆菌菌株毒力高低来区分其根除必要性是不科学的。

图6-13

主要参考文献：

1. Blaser MJ1, Perez-Perez GI, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res. 1995;55:2111-2115.

2. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology. 2003;124:1193-1201.

3. Graham DY. The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori.  Lancet. 1997;350(9070):70-71.

4. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64:1353-1367.

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根除多少例幽门螺杆菌可预防1例胃癌？

这一问题就是计算“需要治疗的人数”（The Number Needed to Treat，NNT），即计算为了使1个人受益而需要治疗的人数。治疗越有效，NNT越低，NNT为1时，即每个治疗者均受益。NNT=1/绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）。

计算根除幽门螺杆菌预防胃癌的ARR需要2个重要参数：（1）胃癌发生终生风险（lifetime risk）；（2）根除幽门螺杆菌后胃癌风险降低率。

终生风险可用1~74岁累积风险（1~74 years cumulative risk）替代，后者是WHO癌症统计指标之一。我国目前平均寿命约76岁，因此1~74岁累积风险稍低于终生风险。我国胃癌平均发病率30/10万/年，因此粗算的累积风险为30/10万/×76年=0.0228。鉴于胃癌极少发生于幽门螺杆菌阴性者，我国人群中幽门螺杆菌感染率约50%，因此幽门螺杆菌感染者胃癌发生终生风险应该是0.0228×2=0.0456=4.56%。根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险降低约50%。因此根除幽门螺杆菌预防胃癌的ARR是：0.0456×50%=0.0228；NNT=1/0.0228=44。也就是说全国平均根除44例幽门螺杆菌可预防1例胃癌（图6-14）。

我国胃癌平均发病率约30/10万/年，在全球范围属高发（>15~20/10万/年）国家，但我国胃癌发病率存在显著地区差异，15~90/10万/年。如果当地胃癌发病率达90/10万/年，那么NNT=44/（90÷30）=15，反之当地胃癌发病率15/10万/年，那么NNT=88。

图6-14

主要参考文献：

1. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学,2017;22:705-710.

2. Ford AC, Forman D, Hunt RH, et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2014;348:g3174.

3. 左婷婷, 郑荣寿, 曾红梅. 中国胃癌流行病学现状. 中国肿瘤临床. 2017;44:52-58.

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胃癌一级预防和二级预防相结合可在多大程度上预防胃癌？

癌症的一级预防是指针对病因预防，二级预防是及时发现癌前病变和早期癌症并进行干预。胃癌的主要病因是幽门螺杆菌感染，其次为高盐饮食、吸烟和新鲜蔬菜/水果摄入减少等（环境因素），因此胃癌的一级预防就是针对这些危险因素进行干预。胃癌筛查是胃癌的二级预防措施，筛查可以发现胃癌癌前病变和早期胃癌，这些病变可以通过ESD等技术在内镜下进行干预。

日本在上世纪七十年代后期至八十年代初期胃癌发病率已有一定程度下降，这一下降被归因于环境因素改变。冰箱的普遍使用保持了蔬菜、水果新鲜，减少了腌制食物的摄入；与此同时，30余年来日本人均食盐摄入量显著减少，吸烟人数显著下降。

日本在上世纪八十年代就开始胃癌筛查，筛查显著提高了早期胃癌检出率，提高了5年，甚至10年生存率，但其降低胃癌发生风险的作用非常有限。

累积证据表明，根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险下降约50%，改变环境因素可使风险下降约25%，即有效的胃癌一级预防可使胃癌风险降低约75%。二级预防主要是改变胃癌预后，对胃癌发生的预防作用不及一级预防。一级和二级预防结合降低胃癌发生风险的效果见图6-15。

图6-15

主要参考文献：

1. Sugano K. Effect of Helicobacter pylori eradication on the incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastric Cancer. 2019;22:435-445.

2. Shiotani A, Cen P, Graham DY. Eradication of gastric cancer is now both possible and practical. Semin Cancer Biol. 2013;23(6 Pt B):492-501.

3. Asaka M, Mabe K. Strategies for eliminating death from gastric cancer in Japan. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014;90:251-258.

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根除幽门螺杆菌预防1例胃癌的成本大概是多少？

根除幽门螺杆菌作为预防胃癌的重要医疗/卫生措施，其实是需要从卫生经济学角度进行评价。胃癌一级预防中，改变环境因素的效果和费用难以量化，而根除幽门螺杆菌预防胃癌的费用-效益比可以量化，因此以此来进行分析。全面、科学的卫生经济学分析需应用Markov模型等进行计算，但这些模型不够直观。在此仅基于根除幽门螺杆菌预防胃癌的NNT，直观、简单进行分析。

问答10中已述，基于目前我国平均胃癌发病率（30万/10万/年）和根除幽门螺杆菌可降低50%胃癌发生风险计算，根除幽门螺杆菌预防胃癌的NNT约为44，即根除44例幽门螺杆菌感染可预防1例胃癌。据此粗略计算，我国预防1例胃癌的平均费用约为2.8万元（图6-16）。

早年胃癌高发区筛查资料显示，胃镜检查筛查出1例早期胃癌的平均费用约为4.5万-5.5万（胃镜检查费用250-300元/例，早期胃癌检出率0.5%-0.7%）。此外，需特别指出的是，根除幽门螺杆菌预防胃癌的NNT与胃癌发病率呈反比，即胃癌发病率越高，NNT越小。因此，胃癌高发区NNT可低至15~30，预防1例胃癌的费用可相应地降低为1~2万元。

临床上预防1例胃癌的意义应该大于发现1例早期胃癌，而前者的费用反而低于后者，因此，胃癌的一级预防应该比二级预防更经济（图6-17）。

图6-16

图6-17

主要参考文献：

1. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学 2017;22:705-710.

2. 曹长琦、吴秀贞、刘冬梅. 胃癌高发区血清胃蛋白酶原初筛加高危人群胃镜检查方案与直接胃镜筛查方案的效果比较. 中华肿瘤杂志  2013;35:394-397.

3. 李丹（博士生）)、周宝森（导师）. 庄河地区胃癌筛查及早诊早治评价研究 2014（博士论文）.

下期预告：

六、根除幽门螺杆菌预防胃癌

13. 为什么印度等一些国家幽门螺杆菌感染率高，而胃癌发病率不高?

14. 哪一些幽门螺杆菌胃炎患者发生胃癌的风险更高?

15. 如何发现胃癌高风险个体？

16. 日本制订了怎样的“消灭胃癌路线图”？

17. 人类有可能“消灭胃癌”吗？

18. 我国应该采取何种措施降低胃癌发病率？